1.制定發布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》的背景是什么？

細胞治療技術是目前國際醫學前沿重點發展領域，它給一些人類疑難疾病的治療提供了新的希望。近年來，細胞治療領域不斷取得新的研究成果，細胞治療產品的研發與評價也日益受到國內外制藥企業及各國政府部門的高度關注。針對當前細胞治療產品研究迅猛發展和日趨激烈的態勢，為更好地給相關科研機構和企業創造細胞產品研發環境并提供技術支持，我局于2015年起組織藥品審評中心著手起草細胞治療產品技術指導原則。經過廣泛調研國外相關指南并充分征求業界意見，藥品審評中心起草了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確了該指導原則的范圍和定位，提出了細胞治療產品在藥學研究、非臨床研究和臨床研究方面應遵循的一般原則和基本要求。本指導原則的發布，旨在進一步規范細胞治療產品的研發，提高其安全性、有效性和質量可控性水平，從而推動和促進我國細胞治療領域的健康發展。

2.本指導原則的適用范圍是什么？

本指導原則主要適用于按照藥品進行研發與注冊申報的人體來源的活細胞產品。對于按照醫療技術或其他管理路徑研發的細胞治療技術/產品，應執行其他相應管理規定及技術要求。本指導原則不適用于其他部門已有明確管理規定和技術標準的細胞類制劑，包括輸血用的血液成分，已有規定、未經體外處理的造血干細胞移植等；基于目前的相關認識和管理現狀，本指導原則也不適用于生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。

3.細胞培養過程中是否可以使用人血清？

應盡量避免使用任何來源的血清，包括人血清，如必須使用，申請人應提供充分的研究資料，說明在細胞培養過程中使用人血清的必要性。同時，技術審評過程中也會結合產品臨床應用的價值進行風險與獲益的評估。在滿足人血清使用必要性的前體下，申請人需提供所使用的人血清的選擇依據、安全性研究資料以及申請人對人血清質量的控制策略等，細胞治療產品中不得使用未經過安全性驗證的血清。隨著技術的發展與革新，鼓勵申請人積極探索更加安全、成分更加明確的血清替代物用于后續的研究與生產。

4.需要進行體外基因修飾/改造的細胞治療產品，使用的基因修飾/改造物質材料的質量要求是什么？

具體要求可參考基因治療產品相關的技術指導原則和文件。申請人應對基因修飾/改造物質材料的質量、安全性和生產工藝的穩定性進行充分的研究與評估，建立相應的檢測標準，并進行放行檢驗。申報資料中應提供基因修飾/改造物質材料的設計、操作過程、生產工藝和質量控制等相關研究資料。由于基因修飾/改造用物質可能會伴隨生產過程成為細胞治療終產品的物質組成，因此應符合藥品的生產質量管理規范。

5.細胞治療產品生產過程控制中應重點關注什么？

細胞治療產品的生產過程應遵從《藥品生產質量管理規范》的基本規范和相關原則。細胞治療產品的每一個生產步驟均應該進行研究與驗證，以保證工藝的合理性和穩定性。生產過程中應對全過程進行監控，并根據工藝特點設定重要工藝步驟的監控點，并加強監控。細胞治療產品直接輸入人體，無法耐受病毒、細菌等滅活或去除工藝的操作處置，過程中的控制十分重要。申請人應充分識別并控制過程中的污染風險，特別是交叉污染風險應結合具體情況和研發的進程，盡量達到封閉化、自動化的生產。另外，還要采取措施避免不同樣品或批次間的混淆。申請人為責任主體，應自行評估并嚴格控制工藝過程的各種風險，使每一例患者的細胞產品的質量均達到標準控制要求。另外，提醒申請人關注細胞治療產品生產規范的相關法律法規或技術指導文件要求的更新。

6.細胞治療產品質量放行檢測項目如何設定？是否可以參考國外已經上市產品的放行檢測項目和標準？

細胞治療產品的檢測機制建議采用中間樣品的質量檢驗和終產品放行檢驗相結合的方法。中間樣品可以是生產過程中適宜和關鍵的控制節點，需要考慮預留檢測完成需要的對接時間，方便取樣留存，抽取樣本量后不影響后續處理等限制因素。檢定項目應當建立在產品質量研究以及對生產工藝和生產過程充分理解的基礎之上，同時兼顧產品的特性和當下的科學認知與共識。隨著研究的不斷深入，工藝相關信息應逐漸獲得累積,檢驗方法應逐步完善，以適應各階段的質量控制要求，建議確證性臨床試驗用樣品的質量控制與商業化生產時的質控要求保持一致。

產品放行檢測的項目和標準可以參考已上市品種，但是考慮到不同產品的原材料情況、生產工藝情況、過程控制和檢測方法及方法的操作控制等方面的差異，還需申請人結合自身產品的實際情況制訂符合產品特點的控制項目和標準。對于不能通過生產過程有效控制，但對于發揮臨床療效和安全性控制必須的重要項目等，應在檢測放行中進行質控。

7.細胞治療產品放行檢測用方法是否可以采用新型的、快速的檢測方法代替傳統的檢測方法？

放行檢驗用方法應經過研究與驗證，特別是對于建立的新方法應進行全面的驗證，對于藥典中收錄的方法應進行適用性的驗證。對于有效期短和樣本量小的產品，在建立快速、微量的新型檢測方法同時，研究者應對新型檢驗方法與傳統檢測方法進行比較和評估，在沒有完成充分的方法學驗證和對比研究的情況下，不能簡單替代。可在臨床試驗期間，對產品放行檢驗時采用兩種檢驗方法進行相互驗證。待積累足夠多的方法學驗證與對比分析數據后，再考慮替換。

8.細胞治療產品的非臨床研究評價的總體策略是什么？

由于細胞治療類產品技術發展迅速，產品具有復雜的生物學特性和臨床適應癥，所以本原則主要是基于目前的認知以及藥物非臨床研究評價的通用原則，提出細胞治療產品非臨床研究評價的一般性技術規范，涵蓋了細胞治療產品的非臨床研究中可能涉及的研究項目；需研究者充分考慮產品特征、擬定臨床適應癥以及已獲得安全性有效性數據，具體問題具體分析，采用科學合理的評價方式確定是否進行、何時進行某項試驗，參考藥理毒理評價的一般性科學性原則，提供研究數據支持擬定的臨床方案。

在細胞治療產品的整個研發階段，建議通過溝通交流等形式以討論非臨床研究的時機和設計符合產品的無縫研發需求。

9.細胞治療產品非臨床研究如何遵循GLP規范性？

根據相關法規的要求，藥物非臨床安全性試驗需要在經過國家認證的GLP機構進行。但細胞治療產品的非臨床研究中，可能存在動物倫理或技術性問題，如從采用疾病模型的藥效學研究中獲得毒性數據，或者毒理學試驗中整合的某些終點，如細胞分布、存活、特殊的免疫學終點等不能在GLP試驗機構中完成等情況，雖然未對藥效學研究進行GLP規范性要求，但如果其中計劃有安全性終點評價，建議這部分研究指標遵從GLP規范。并對于在非GLP狀況下開展的研究或檢測，應予說明并評估非GLP條件對試驗結果可靠性、完整性及對細胞治療產品總體安全性評價的影響。

10.細胞治療產品如何進行動物種屬選擇？

細胞治療產品進行非臨床研究時，并非首選非人靈長類動物，也并非必須選擇嚙齒類與非嚙齒類的非臨床研究，所選擇的動物對產品的生物反應與預期人體反應接近或相似。在進行正式非臨床研究前，建議通過體外研究（如功能分析、免疫表型分型、形態學評價）和體內預試驗，以確定所選動物種屬與產品具有生物學相關性。

考慮到細胞治療產品的特性，也可考慮采用疾病動物模型進行非臨床研究，同時考察相關的安全性終點，以評價產品的潛在毒性。

如果存在相關動物選擇的限制，可考慮使用動物源替代品進行非臨床研究，尤其是對于全新靶點的細胞治療產品，在藥效學概念驗證過程中采用替代產品進行藥效研究具有重要意義。鼓勵探索相關模型研究。

11.細胞治療產品的致瘤性/致癌性研究的主要考慮是什么？

非臨床研究部分，考慮到細胞治療產品中具體細胞種類的不同、各細胞群/亞群分型的分化狀態、生產過程對細胞的影響、基因修飾細胞中轉導基因的表達（如各種生長因子）、細胞治療產品誘導或增強宿主體內形成腫瘤的潛能、目標人群等因素，需要評價細胞治療產品引起宿主細胞或細胞治療產品本身發生腫瘤的風險。傳統的致癌性試驗可能不適應于細胞治療產品，但目前對致瘤性評價的動物模型及其預測價值尚未達成科學共識。在本指導原則中采用致瘤性/致癌性描述此項研究，以與其他非細胞產品安全性試驗項目名稱保持一致。

12.如何利用已有人體試驗數據？

非臨床研究評價的目的是為了評估并管控擬定臨床方案的風險以保障受試者安全，如果已有的人體數據在經過科學地評估后，可以提示細胞治療產品的有效性與安全性，可以保證臨床受試者安全性，則非臨床研究可以本著具體品種具體分析的原則免除不必要的動物試驗。

對于細胞治療產品需要非臨床與臨床研究并重、采用研究全過程的風險管理措施。臨床試驗中建議根據已有的非臨床數據、人體數據或結合同類產品的相關信息制定風險控制措施。

13.能否接受非注冊臨床試驗數據？

為更好滿足我國公眾用藥需求，推進臨床急需新藥在我國盡早上市，根據《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》等相關規定結合細胞治療產品注冊監管實際情況，基于科學評價、減少重復研究、有利于患者的原則可以不同程度接受非注冊臨床試驗數據，用于支持藥品在中國的注冊上市以及上市后安全有效性信息的更新。非注冊臨床試驗數據的可接受程度取決于臨床試驗用樣品與申報注冊產品的一致性以及臨床研究數據的產生過程，數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，以及國家食品藥品監督管理總局對臨床試驗的核查結果等情況綜合科學評價。

14.細胞治療產品如何進行臨床研究分期設計？

由于細胞治療產品的特殊性，傳統的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究分期設計不能完全適用于細胞治療產品開展臨床研究。申請人可根據擬申請產品的具體特性自行擬定臨床研究分期和研究設計，一般按研究進度可分為早期臨床試驗階段和確證性臨床試驗階段兩部分。早期臨床試驗階段的研究內容原則上應包括初步的安全性評價、藥代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。建議在早期臨床試驗階段盡可能獲得較為充分的研究證據以支持后續確證性臨床試驗，必要時鼓勵與藥品審評機構溝通交流，以確保確證性臨床試驗方案設計的合理性，有利于研究結果的研判和擬申報產品的注冊上市。

15.對于細胞治療產品臨床試驗中受試者的選擇有哪些特殊考慮？

由于細胞治療產品的風險不確定性和給藥方式復雜性，早期臨床試驗應充分考慮患者疾病的嚴重程度和疾病的不同階段以及現有治療手段，選擇不能從現有治療手段中獲益的受試者，并減少受試者可能承擔的風險。

16.臨床藥效學評價的必要性和評價指標的選擇有哪些特殊考慮？

細胞治療產品的復雜性和特殊性常使該類產品在非臨床研究和臨床研究之間存在較大的種群和個體差異，非臨床研究階段甚至可能沒有合適的體內外疾病模型進行藥效學評價，因此在早期臨床試驗階段初步評估產品有效性是十分必要的。評價指標的選擇應根據細胞治療產品的特點和作用機制，選擇經過驗證的、可能提示潛在有效性的短期效應或長期結局，有利于后續確證性研究的開展甚至簡化。

17.藥代動力學研究是否是必須的？研究設計應注意什么？

指導原則中已經明確傳統的藥代動力學研究方法并不適合人的細胞治療產品的藥代動力學研究，因此對于現階段無法開展藥代動力學研究的細胞治療產品不是必須的。但對于作用機制未知的細胞治療產品，明確其在人體內的過程對于了解掌握細胞治療產品的有效性和安全性具有潛在的重要意義，因此在現有技術條件下，應盡可能開展細胞治療產品體內過程研究，包括細胞的活力、增殖與分化能力、體內的分布/遷移和相關的生物學功能。

18.劑量探索研究設計有哪些特殊考慮？

不同于傳統小分子藥物，細胞治療產品劑量-暴露-效應關系可能較復雜。因此對于細胞治療產品的劑量探索研究設計具有其特殊性。在安全劑量范圍內探索獲得最佳的有效劑量范圍是劑量探索研究的主要目的，是否需要確定最大耐受劑量應根據細胞治療產品的具體情況而定。早期臨床試驗的初始劑量設置可參考既往臨床使用經驗，首次人體試驗應采用單次給藥方式。在保證受試者安全的基礎上，盡量減少受試者在無效劑量中的暴露。給藥劑量增幅的設定應該綜合考慮臨床前數據中與劑量變化有關的風險和活性以及現有的任何臨床數據，可選擇指導原則中提到的半對數遞增方法也可自主選擇設定。應設定足夠的給藥間隔和隨訪時間，以觀察急性和亞急性不良事件。

19.細胞治療產品的安全性研究有哪些特殊考慮？

由于現階段大多數細胞治療產品的作用機制尚不完全清晰，因此細胞治療產品的安全性監測應貫穿于產品研發全過程。基于風險考慮，應在首例受試者安全性盡可能充分暴露后再逐例入組其他受試者。安全性監測的指標應根據產品特點、作用機制、研究人群、非臨床研究結果和任何相關的臨床經驗進行選擇，并著重對產品的特定預期安全性風險進行評估和監測。對于預期具有長期活性的產品，應對患者進行隨訪以確定治療產品的長期有效性及充分暴露產品相關的安全性問題。隨訪持續時間應能提供初步的有效性證據和該產品的活性持續時間，并應考慮該產品是否引起遲發型安全性問題等因素。由于部分細胞治療產品的高風險性，為了更好的保護受試者，建議選擇具有相應的風險防控能力和經驗的研究者和臨床研究機構，并對參與臨床試驗的相關工作人員進行系統培訓。